無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品，后者生產(chǎn)過程控制更加嚴(yán)格?！禛MP》的核心是防止差錯(cuò)、混淆和污染與交叉污染，因?yàn)?，任何所用藥品產(chǎn)生的差錯(cuò)、混淆、污染與交叉污染都會(huì)使患者付出生命或健康的代價(jià)。醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施《GMP》主要包括三個(gè)方面：濕件、軟件和硬件。濕件系指各級(jí)人員的配制和素質(zhì)，素質(zhì)含有職業(yè)道德和業(yè)務(wù)技術(shù)水平；軟件包括規(guī)章制度、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、工藝及操作規(guī)程等；硬件主要是廠區(qū)位置、廠房總體布局和車間工藝流程布置、設(shè)備管道等的設(shè)計(jì)、施工質(zhì)量等，而制劑GMP車間工程設(shè)計(jì)是產(chǎn)品質(zhì)量控制的源頭之一。中山科瓦特凈化工程公司就工程設(shè)計(jì)，尤其是無菌藥物制劑生產(chǎn)廠房車間的設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估略談見解。

　　廠址選擇與廠區(qū)布局

　　無菌藥物制劑車間設(shè)計(jì)應(yīng)以“GMP的防止藥品產(chǎn)生的差錯(cuò)、混淆、污染與交叉污染”的指導(dǎo)思想放在首位。在廠址選擇是應(yīng)關(guān)注周圍可能產(chǎn)生的污染源，防止對(duì)生產(chǎn)區(qū)域造成污染。應(yīng)選擇空氣清新，交通便利，城市公用設(shè)施（或規(guī)劃）較完備的地區(qū)設(shè)廠。在廠區(qū)總體布局上須遵循以下基本原則：生產(chǎn)車間的位置應(yīng)該處于主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)，避免受到產(chǎn)生污染物車間的干擾。與其他建筑物及構(gòu)筑物要有合理的距離，提高廠區(qū)建筑容積率和綠化面積，其綠化系數(shù)盡可能不低于40%，為無菌藥物生產(chǎn)車間創(chuàng)造良好的衛(wèi)生環(huán)境。各功能車間布局應(yīng)考慮物資流程，物資運(yùn)輸需避免往返，建筑物之間留有適當(dāng)空間，防止出現(xiàn)差錯(cuò)。

　　流程選擇與車間平面布置

　　無菌廠房車間設(shè)計(jì)除應(yīng)該具有醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計(jì)的通則以外，還必須兼?zhèn)錈o菌制劑廠房所具有不同產(chǎn)品的特點(diǎn)要求。車間的硬件設(shè)施是為生產(chǎn)服務(wù)，生產(chǎn)符合質(zhì)量要求的藥品，而生產(chǎn)過程是由人來控制，故布局應(yīng)以方便操作為原則；不同劑型其生產(chǎn)工藝，質(zhì)量要求均有不同，基至同一劑型，不同崗位其生產(chǎn)環(huán)境的凈化級(jí)別也不相同，故嚴(yán)格控制污染源是工藝設(shè)計(jì)的責(zé)任，采用 設(shè)備，提高自動(dòng)化水平和聯(lián)動(dòng)化程度，確定一條 合理的工藝流程為良好的無菌制劑GMP車間布局創(chuàng)造條件。應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。

　　無菌藥物生產(chǎn)車間必須理順人流、物料并按工藝流程合理布局，人員、物料必須經(jīng)過必要的凈化程序進(jìn)入相應(yīng)潔凈等級(jí)的生產(chǎn)區(qū)。應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作；生產(chǎn)區(qū)應(yīng)按潔凈等級(jí)明確分區(qū)，原則上潔凈等級(jí)最高者處于中心區(qū)，其相鄰為次一級(jí)潔凈區(qū)，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間應(yīng)設(shè)緩沖區(qū)保護(hù)，在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力；按生產(chǎn)操作需要一般采用T型、工型、曰型、目或回形走廊布置，后兩種較為合理。按照物料品種及生產(chǎn)流程需要設(shè)置必要的中間站、清洗室和中間體檢測(cè)室；潔凈室凈高一般為2。6M，個(gè)別因設(shè)備安裝檢修需要可局部提高，以避免能源浪費(fèi)；無菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。合理的無菌GMP凈化車間布局布不僅可提高勞動(dòng)生產(chǎn)率、降低操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度，而且可降低差錯(cuò)和污染的風(fēng)險(xiǎn)。

　　確保GMP凈化車間的凈化參數(shù)的穩(wěn)定

　　GMP凈化車間控制污染的途徑

　　操作人員的活動(dòng)與設(shè)備運(yùn)行是潔凈區(qū)不斷產(chǎn)生的污染源，應(yīng)有效阻止室外的污染侵入室內(nèi)、控制污染源減少污染發(fā)生量、迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染物。影響潔凈區(qū)潔凈度的因素是多方面的，風(fēng)量、風(fēng)壓、空氣過濾器的效率等，潔凈室的重新污染來自于人的運(yùn)動(dòng)、呼吸和設(shè)備的密閉性能與機(jī)械的運(yùn)轉(zhuǎn)，故實(shí)現(xiàn)設(shè)備的自動(dòng)化、聯(lián)動(dòng)化和自凈化及生產(chǎn)線的密閉化，可以減少操作人員及其活動(dòng)。應(yīng)該指出：人是無菌制劑GMP車間的主要污染源，限制潔凈區(qū)人數(shù)和控制人的活動(dòng)無疑可以減輕污染的風(fēng)險(xiǎn)。穩(wěn)定凈化參數(shù)除確保空調(diào)凈化系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)穩(wěn)定外人員控制、設(shè)備密閉和智能化不可忽視。

　　在過去，對(duì)潔凈區(qū)參數(shù)測(cè)定多數(shù)是采用靜態(tài)測(cè)定，這無疑是降低監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。這次認(rèn)證檢查均以動(dòng)態(tài)為檢查測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)。附錄對(duì)潔凈區(qū)單獨(dú)列為一章，其中第九條明確規(guī)定無菌藥品潔凈級(jí)別分為四級(jí)：

　　A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0。36~0。54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

　　B級(jí)：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

　　C級(jí)和D級(jí)：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。對(duì)無菌藥品潔凈區(qū)的微生物檢測(cè)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)也作出明確規(guī)定，只有嚴(yán)格執(zhí)行《規(guī)范》附錄的潔凈等級(jí)規(guī)定，潔凈區(qū)的潔凈度的穩(wěn)定方有保障。

　　無菌制劑GMP廠房車間的建筑、圍護(hù)結(jié)構(gòu)

　　GMP凈化車間的空間要合理，不可盲目追求寬敞、豪華，也不可為追求節(jié)能片面壓縮生產(chǎn)操作空間，一般醫(yī)藥潔凈室高度2。6M，局部因設(shè)備安裝檢修需要靠適當(dāng)提高，避免浪費(fèi)能耗。

　　對(duì)潔凈室和生物潔凈室的頂板、壁板應(yīng)該表面應(yīng)不易脫落、開裂及產(chǎn)生灰塵、表面平整性好、耐久耐沖擊性強(qiáng)、防水性能好、保溫性能好、防靜電感應(yīng)、防火等。雙面板連接要平整，板與板之間是內(nèi)置式鋁或PVC方管連接形成一連續(xù)自支承結(jié)構(gòu)的墻。兩塊板之間的接縫處用硅膠密封處理。龍骨轉(zhuǎn)角全部圓弧過渡，自動(dòng)下密封條。門與門框密封平整連接。雙層玻璃窗應(yīng)避免結(jié)露，避免空腔集塵，與墻面平面連接。地面可以采用環(huán)氧樹脂自流平、PVC卷材和環(huán)氧樹脂彩砂地面等并添加抗靜電表面的特殊材料處理，地面顏色以不同潔凈區(qū)區(qū)分。

　　所有風(fēng)口的連接處均應(yīng)用密封膠密封處理，防止?jié)崈魠^(qū)空氣泄漏，保持風(fēng)壓的穩(wěn)定。

　　GMP凈化車間工藝設(shè)計(jì)的防錯(cuò)治污手段

　　從軟件方面，加強(qiáng)規(guī)程、記錄和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的管控著手，工藝規(guī)程執(zhí)行和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)控主要是防止差錯(cuò)混淆的發(fā)生，清洗、消毒滅菌等衛(wèi)生規(guī)程的執(zhí)行主要是避免污染和交叉污染的產(chǎn)生；硬件中的設(shè)備、管件的選擇和配套則是防止差錯(cuò)、污染和交叉污染的基礎(chǔ)。下文就工藝設(shè)計(jì)中的生產(chǎn)路線及裝備選擇作簡(jiǎn)要敘述。

　　雜質(zhì)微粒與熱原的來源及防止

　　原料藥通常有化學(xué)合成、微生物合成、中藥提取物等類型，成品質(zhì)量是任何無菌藥品質(zhì)量控制的源頭，因此，必須抓住質(zhì)量控制這個(gè)綱。工藝路線不僅涉及產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)對(duì)與構(gòu)成成本有關(guān)的物料、能源消耗，與產(chǎn)生副產(chǎn)物的利用、污染物的治理帶來影響，所以工藝路線選擇需關(guān)注上述因素。

　　成品工序包括精制、過濾、干燥和包裝，精制結(jié)晶所用溶劑不僅要檢測(cè)濃度、吸附劑的吸附率，還要檢測(cè)雜質(zhì)微粒和微生物與熱原不得超過質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

　　結(jié)晶不同結(jié)晶方式對(duì)晶型與純度有一定影響，一些無菌原料藥成品，則以重結(jié)晶進(jìn)一步精制，使晶型、含量、澄明度、熱原等質(zhì)量指標(biāo)有充分保證。結(jié)晶罐的結(jié)構(gòu)、管道及其管件系統(tǒng)必須利于清洗、消毒滅菌。攪拌軸的潤(rùn)滑劑及填料函結(jié)構(gòu)應(yīng)該滿足衛(wèi)生要求。目前，中小企業(yè)多數(shù)品種沿用間歇式的結(jié)晶罐，攪拌以錨式攪拌、框式攪拌居多，有些產(chǎn)量大則采用連續(xù)結(jié)晶器，如德國(guó)臥式38/14。5M2型的臥式螺帶式運(yùn)動(dòng)結(jié)晶機(jī)及立式65M3連續(xù)結(jié)晶機(jī)。

　　過濾飽和溶液需預(yù)處理，結(jié)晶料液需要濾干。故過濾是成品崗位很重要的一道工序，無論是供結(jié)晶之用還是供噴干、凍干操作均須用飽和溶液，其過濾需用不同精度要求的濾材進(jìn)行過濾以符合口、針劑的不同質(zhì)量指標(biāo)。尤其是針劑需根據(jù)可滅或不可滅產(chǎn)品通過不同孔徑以濾除不溶性雜質(zhì)微粒、殘存的微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素，對(duì)不可滅菌產(chǎn)品則有更高的無菌要求，要防止結(jié)晶過程中，不溶性微粒包于晶體內(nèi)，導(dǎo)致配成注射液后澄明度、無菌不合格。傳統(tǒng)上無菌成品工序要經(jīng)過過飽和溶液的過濾、結(jié)晶、晶體過濾、干燥等，近十幾年來，噴霧干燥和冷凍干燥法的應(yīng)用，尤其是對(duì)熱敏性藥品不可單純采用滅菌方法消滅微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素，而是采用不同精度的多級(jí)過濾來濾除微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素以保證藥品質(zhì)量。現(xiàn)在隨著技術(shù)的進(jìn)步，集結(jié)晶、過濾、洗滌和干燥功能為一體的設(shè)備投入使用，不僅節(jié)省工序，同時(shí)減少中間環(huán)節(jié)造成的差錯(cuò)和污染。其特點(diǎn)是可按操作指令對(duì)罐體進(jìn)行定位，結(jié)晶（在此階段按工藝要求控制使攪拌器放置在能達(dá)到生產(chǎn)循環(huán)所需的較好的混合位置）；壓濾（在罐內(nèi)加壓下過濾，并用攪拌器壓平濾餅）；洗滌循環(huán)（加溶劑，使濾餅再次淤漿化進(jìn)行攪拌，然后過濾分離）；真空干燥（設(shè)備的全部表面包括軸、葉、片均加熱，當(dāng)旋轉(zhuǎn)及用葉片處理時(shí)，濾餅移動(dòng)并混合又處于真空狀態(tài)，頂部有集粉器并有真空冷凝溶媒回收裝置）；鼓風(fēng)干燥（在攪拌下，干燥熱風(fēng)從頂部注入并自底部排出）；卸料（產(chǎn)品達(dá)到干燥程度時(shí)，通過側(cè)卸料閥自動(dòng)卸料）。干燥，有些產(chǎn)品可采用飽和溶液通過噴霧干燥和冷凍干燥等方法獲得無菌產(chǎn)品。

　　無菌藥物制劑

　　無菌藥品需要對(duì)可能引起微粒、微生物和內(nèi)毒素的潛在污染進(jìn)行嚴(yán)格控制，無菌工藝的本質(zhì)就是減少或者消除這些潛在污染源。無菌藥物制劑的生產(chǎn)過程分可滅菌和不可滅菌兩類，最終滅菌工藝通常要求在高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行產(chǎn)品灌裝和容器的密封。在這種環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封能夠盡可能降低中間產(chǎn)品的微生物和微粒污染，結(jié)合后續(xù)的滅菌工藝，將確保產(chǎn)品的無菌要求。而不可滅菌工藝則在無菌操作前或操作過程中，對(duì)于已滅菌的藥品、各種部件、容器或密封組件的手工操作或機(jī)械操作可能產(chǎn)生污染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行嚴(yán)格控制。在無菌生產(chǎn)工藝中，藥品、容器和密封組件首先以適當(dāng)?shù)姆绞椒謩e滅菌或除菌，然后組合到一起。因?yàn)楫a(chǎn)品在最終容器中密封后不再進(jìn)行滅菌處理，所以必須在極高質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境中進(jìn)行產(chǎn)品灌裝和容器的密封，這是非常關(guān)鍵的。相對(duì)于最終滅菌工藝，無菌操作工藝存在更多的可變因素。

　　結(jié)論

　　總之，無菌藥品的質(zhì)量保證是靠精心設(shè)計(jì)、精細(xì)施工、嚴(yán)密制度、認(rèn)真操作、嚴(yán)格把關(guān)及穩(wěn)定的無菌制劑GMP車間生產(chǎn)環(huán)境、 的工藝裝備來保證。工藝裝備是產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量核心，它包括設(shè)備的結(jié)構(gòu)和加工精度、藥液輸送管道管件的防污及過濾程序和精度以達(dá)到防止遭受生產(chǎn)過程的微粒、微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染，此外對(duì)于可滅菌產(chǎn)品滅菌器及其介質(zhì)的控制（滿足工藝要求的純化水、壓縮空氣）是殺滅微生物的最后保證。